Принципы функционирования женской репродуктивной системы

00:00:14 — Здравствуйте, уважаемые коллеги, я Рыбина Анастасия Николаевна, врач-акушер-гинеколог, репродуктолог Международного клинического центра репродуктологии Persona. И сегодня мы поговорим о принципах функционирования женской репродуктивной системы. Вспомним, что репродуктивная система состоит из нескольких частей. Это внерепродуктивные органы и, собственно, на сами репродуктивные органы. К внерепродуктивным органам относятся центральная нервная система, это кора головного мозга, затем гипоталамус, гипофиз.

00:00:46 — И репродуктивные органы — это яичники и органы мишени: матка, маточные трубы и молочные железы, и, в принципе, весь оставшийся организм. Строение внутренних половых органов. Вы помните, что матка состоит из нескольких частей. Это дно тела матки и шейка матки. Также от нее отходят маточные трубы, которые также имеют несколько отделов.

00:01:12 — Интерстициальный, затем истмический — это самые тонкие отделы трубы, там где она отходит от тела матки. Далее идет ампулярный и заканчивается маточная труба фимбриями. В широких связках матки находятся яичники, которые относятся к железам внутренней секреции. Менструальный цикл — это изменения, которые касаются всего организма, репродуктивной системы, он повторяется регулярно вне беременности и лактации.

00:01:47 — И условно мы можем его разделить на яичниковый цикл и маточный цикл. Яичниковый цикл — это те изменения, которые происходят в яичнике, делятся на две фазы, это фолликулярная и лютеиновая. Маточный цикл — это изменения в слизистой оболочке полости матки, который делится на 4 стадии.

00:02:09 — Внешние параметры нормального менструального цикла. По классификации ФИГО внешние параметры нормального менструального цикла по продолжительности — это 21−38 дней, продолжительность кровотечения от 2 до 7 дней. Если цикл короче 21 дней и длиннее 38, это считается ненормальным. Средняя кровопотеря около 50 мл до 150 за цикл.

00:02:41 — Менструальный цикл относится к гормональной регуляции, то есть органы и мишени половых гормонов, которые находятся в репродуктивных органах и в нерепродуктивных органах. Контролируется гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системой. Это так называемая прямая связь. Есть несколько уровней регуляции. Верхний уровень — это центральная нервная система кора головного мозга.

00:03:09 — Второй уровень — это гипоталамус, где вырабатываются рилизин гормоны (ГНРГ). Третий уровень — это гипофиз, где вырабатываются в передней доле гонадотропины. Это фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон. И периферическая железа — это яичник, который вырабатывает эстрогены и прогестерон. Изменения, происходящие в матке, как в органе мишени, составляют уже маточный цикл. Вспомним, что гормон отличается от биологически активных веществ тем, что он вырабатывается в одном месте, а действует в другом.

00:03:42 — Путь его реализации — это эндокринный, то есть он разносится с током крови в другие ткани, где и проявляет свой эффект. От того, где находится рецептор к этому гормону, будет зависеть время развития эффекта. Если рецептор находится на мембране клетки, то гормон будет действовать очень быстро.

00:04:05 — Если рецептор находится в ядре, значит, время будет занимать больше, пока гормон транспортируется через мембрану, через цитоплазму и подойдёт к ядру. Это может занимать уже часы. Ключевые гормоны в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе: 1. гонадотропный рилизинг-фактор, который вырабатывается в аркуатных ядрах гипоталамуса.

00:04:30 — Это нейромедиатор, который регулирует всю функцию репродуктивной системы. Он имеет почасовой ритм, так называемый цирхоральный, и зависит от концентрации эстрогенов. Если концентрация эстрогенов на периферии низкая, то будет увеличивается секреция релизинг гормона. Если концентрация эстрогенов повышается, то ГНРГ снижается. Это называется обратная связь.

00:04:58 — Она может быть отрицательной и положительной. Отрицательную связь мы наблюдаем в первой фазе менструального цикла, то есть на второй-третий день менструального кровотечения, когда уровень эстрогенов низкий, ГНРГ вырабатывается чаще и вызывает выработку ФСГ.

00:05:22 — Обратную положительную связь мы видим в середине цикла, в периоволяторном периоде, когда повышение уровня эстрогенов, выделяемых периоволяторным фолликулом, достигает пика. Это вызывает, опять же, повышение уровня ГНРГ  и оволяторные пики ЛГ и ФСГ. В гипофизе вырабатывается много различных гормонов.

00:05:50 — Нас интересует в первую очередь передняя доля, где вырабатываются гонадотропины. Это фолликулостимулирующий гормон, который приводит к пролиферации клеток гранулезы, к дальнейшему синтезу рецепторов к ЛГ, к синтезу ферментных систем, это ароматазы, которые будут участвовать в метаболизме андрогенов в эстрогены, и также он вместе с ЛГ содействует овуляции.

00:06:20 — Фолликулостимулирующий гормон регулируется ГНРГ из гипоталамуса, ингибинами и статинами, которые его блокируют. Лютеинизирующий гормон — это также гормон передней доли гипофиза, местом его приложения являются клетки тека-экстерна, в которой происходит синтез андрогенов.

00:06:47 — Также под действием лютеинизирующего гормона происходит овуляция, то есть разрыв стенки фолликула и лютеинизация клеток гранулезы в последующем с выработкой прогестерона. Регуляция происходит за счет обратной положительной связи через эстрогены, прогестерон и ГНРГ. Если мы рассмотрим графически, то в первые дни менструального цикла ЛГ и ФСГ будут на базальном уровне.

00:07:21 — Именно тогда мы проверяем их уровень в крови, и это оценивает нам состояние яичников. В дальнейшем повышается уровень ГНРГ и повышается ФСГ, начинается рост фолликула, как только фолликул достигает доминантного, происходит пик эстрогенов, что за собой влечёт пик ФСГ, а затем овуляторный пик ЛГ, и происходит овуляция.

00:07:50 — После овуляции гонадотропины снижаются до базальных уровней. Фолликулы в яичниках находятся на разных стадиях развития. То есть за один период времени мы можем наблюдать там и антральные, и примордиальные фолликулы, и желтое тело, и белое тело.

00:08:10 — И для того, чтобы произошла овуляция, должен выбраться пул растущих фолликулов. Это происходит в поздней лютеиновой фазе предыдущего цикла. Затем они начинают расти и достигают стадии антрального фолликула все вместе, и потом уже по достижении размеров 8−10 миллиметров происходит селекция и выбор доминантного фолликула. Остальные фолликулы уходят в атрезию.

00:08:37 — Так выглядит зрелый фолликул, графов пузырек, то есть это кумулюс или гранулезная клетка с ооцитом. Яйцеклетка находится в нескольких стадиях развития, то есть до выброса ЛГ она находится в незрелом состоянии.

00:08:58 — Это герминативный везикул, затем она вступает в митоз, и уже после овуляции происходит мейотическое отделение, после оплодотворения уже дальше будет выходить полярное тельце. Регуляция функций яичников отличается от других желез внутренней секреции периферических, таких как щитовидная железа или надпочечники. И кроме эндокринной регуляции, там присутствуют ещё несколько.

00:09:29 — Это аутокринные, интрокринные и паракринные пути регуляции. То есть, когда биологически активные вещества приходят не через кровь, а они могут вырабатываться одной и той же клеткой или рядом лежащими клетками. То есть, те же гормоны, такие как андрогены и эстрогены, здесь будут работать как биологически активные вещества, регулируя созревание фолликулов через паракринную, интракринную и аутокринную системы.

00:09:57 — Факторы роста также влияют на созревание фолликулов как аутокринную, так и интрокринную, и парокринную регуляцию тоже затрагивают. И именно эти факторы мы используем, когда пытаемся активировать фолликулы, так называемые спящие фолликулы и активизировать яичники.

00:10:21 — Стероидогенез в яичниках, помните, синтезируются как андрогены, так и эстрогены. Андрогены синтезируются в тека экстерна, то есть это клетки, которые находятся за базальной мембраной фолликула, и они транспортируются внутрь фолликулов в гранулезные клетки или тека интерна, и под действием ЛГ в них уже синтезируется эстрадиол. Таким образом, жизнь женщины без тестостерона невозможна, и все эти гормоны имеют большое значение.

00:10:53 — Эстрадиол, главный женский гормон, это один из эстрогенов, он самый активный, в наибольшем количестве вырабатывается. Он действует уже на клетки мишени. То есть у него есть различные биологические эффекты, которые мы используем.

00:11:12 — В первую очередь это действие на эндометрий, то есть эстрогены вызывают пролиферацию эндометрия, за счёт чего толщина его увеличивается, и эндометрий утолщается. Мы говорим, что матка готовится к имплантации. После овуляции происходит выработка прогестерона, который также имеет очень важные эффекты, в первую очередь, на эндометрии.

00:11:40 — Прогестерон обладает антипролиферативным эффектом, то есть он останавливает пролиферацию клеток эндометрия, и в них происходит секреторная трансформация. Это нужно для того, чтобы в дальнейшем произошла имплантация и децидуализация эндометрия, которая очень важна дальше в вынашивании беременности. Также прогестерон влияет и на молочные железы, однако в молочных железах, вы знаете, у него антипролиферативного эффекта нет.

00:12:11 — Также он имеет гипертермический эффект, все прекрасно знаем, что беременным женщинам всегда жарко, и натриуретический эффект. Как мы можем определить овуляцию? Прямой метод — это только лапароскопия, когда мы своими глазами можем наблюдать разрыв фолликула, все остальные методы косвенные, мы можем начать с уровня гормонов, то есть проверяем

00:12:37 — концентрацию эстрадиола в крови, мы видим, что она постепенно нарастает и затем падает. В день овуляции концентрация эстрадиола падает, через 2−3 дня она восстанавливается, когда желтое тело начинает, точнее продолжает секретировать половые гормоны, уровень эстрадиола возвращается на достаточно высокий.

00:13:05 — Мы можем проверить уровень прогестерона. Повышение уровня прогестерона также свидетельствует об овуляции. Мы можем использовать мочевые тесты на овуляцию, которые определяют  пик ЛГ. Мы можем использовать УЗИ-метод, когда мы наблюдали рост фолликула, а затем мы видим овулировавший фолликул в яичнике.

00:13:33 — Овуляция обычно происходит в течение 24−36 часов после пика эстрадиола и примерно 12−16 часов после пика ЛГ. Таким образом, при среднем 28-дневном цикле мы считаем, что овуляция должна быть в середине, однако есть индивидуальные особенности, и с 5 по 25 день цикла даже при 28-дневном цикле овуляция возможна.

00:14:03 — И считается, что если цикл регулярный, то овуляция достигает 98%. Единичные выпадения овуляции, отсутствие в одном цикле овуляции ещё не говорит об ановуляции. Чтобы констатировать этот факт, мы должны как минимум 3−4 цикла у женщины отследить, и если там никаких признаков овуляции мы не наблюдали, тогда мы можем уже поставить женщине ановоляторный фактор.

00:14:32 — В овуляции происходят удивительные изменения. За счёт пика ЛГ происходит разрыв связи между клетками фолликула, и реально происходит разрыв. В это время выделяется большое количество простагландинов, протеолитических ферментов, также в ней участвуют окситоцин и релаксин.

00:14:56 — То есть это единственное место в организме, в котором добровольно происходит какой-то разрыв тканей, причём регулярно. Можно сравнить с ящерицей, которая хвост отбрасывает, а затем восстанавливается это всё.

00:15:13 — Если мы графически рассмотрим уровни эстрадиола и прогестерона в цикле, то увидим вот такую картинку, что с началом роста фолликула, примерно с 5, 6, 7 дня цикла, эстрадиол начинает повышаться. В день овуляции он достигает своего максимума и падает. Это связано с тем, что фолликул опустошается, и на какое-то время в кровь не поступает эстрадиол. Затем начинает функционировать желтое тело, которое продолжает выработку эстрадиола, который очень важен также для вынашивания беременности.

00:15:53 — Что касается прогестерона, то первую фазу цикла он находится на низких уровнях, базальных. Как только фолликул начинает созревать, прогестерон потихоньку также начинает повышаться. И мы считаем, что если прогестерон достиг 1 нмоль/л, это уже говорит о том, что фолликул начинает созревать.

00:16:16 — После овуляции уровни его повышаются и держатся достаточно высокие до констатации беременности. Если же беременность не наступила, жёлтое тело перестаёт функционировать, потому что это временная эндокринная железа, И уровни всех гормонов падают, начинается менструальное кровотечение.

00:16:41 — Если же наступила беременность, то ХГЧ имеет такую же активность, как ЛГ и ФСГ вместе взятые, и поддерживает существование желтого тела, и эстрадиол и прогестерон остаются на высоких уровнях. Колебания этих гормонов в крови отражаются на изменениях в полости матки. В начале кровотечения, то есть в первые три дня менструации в матке происходит десквамация и регенерация эндометрия.

00:17:16 — Они идут параллельно, это первые две фазы маточного цикла. По мере выделения ФСГ растет фолликул, который вырабатывает эстрадиол, в матке происходит пролиферация. Как только фолликул созрел, повысился ФСГ, повысился ЛГ, произошла овуляция. Начинает формироваться желтое тело, начинает выделяться прогестерон.

00:17:41 — В матке происходит секреторная трансформация эндометрия. И через 7 дней, примерно после овуляции, матка уже готова к имплантации. Если же имплантация не произошла, желтое тело угасает, уровень гормонов падает, в эндометрии начинаются дегенеративные изменения, и он отторгается, начинается менструация.

00:18:09 — Примерные уровни гормонов, которые мы можем отследить в лабораторных условиях, в первые дни кровотечения, со 2 по 5 день цикла, все гормоны будут на базальном уровне. Во время овуляции мы определяем, что ЛГ и ФСГ повышены, эстрадиол высокий и прогестерон начинает повышаться.

00:18:35 — После овуляции на 7 день мы можем определить пик прогестерона и эстрогенов, а ЛГ и ФСГ будут на базальном уровне. Желтое тело временное и имеет тоже несколько стадий развития. По ультразвуковой диагностике мы можем его отследить. Когда идет его расцвет, мы видим, что оно анэхогенное чаще всего, может быть, сетчатое, но мы видим четкую васкулилизацию.

00:19:10 — Так как там идет активный неоангиогенез, и по периферии, по всей окружности желтого тела мы будем наблюдать сосуды. Этим желтое тело отличается от фолликула. По ультразвуковой диагностике в первой фазе, во время 2−3 дня цикла мы видим, что эндометрий тонкий,

00:19:34 — и все фолликулы в яичнике находятся на одной стадии в районе 5−6-7 мм, мы никак не можем ожидать толстого эндометрия. Правильно? Если же у женщины цикл длинный, овуляция чаще сдвигается к следующим месячным, и даже на 10-й день цикла мы можем видеть фолликул, допустим, 10 мм, и толщину эндометрия 4−5 мм. То есть это ещё не говорит, что у неё тонкий эндометрий даже на 10-й-12-й день цикла.

00:20:04 — В периовуляторный период фолликул должен соответствовать эндометрию. Если мы видим зрелый фолликул 16−18−20мм, мы должны видеть трехслойный сочный эндометрий пролиферативного типа. После овуляции выделение прогестерона и секреторная трансформация приводят к тому, что эндометрий становится однородным, чаще всего гиперэхогенным, и соответствует второй фазе цикла.

00:20:33 — Также мы можем определить по гистероскопии, которую, если мы пройдём в первой фазе цикла, мы увидим достаточно ровный тонкий эндометрий, который должен быть бледно-розовым, без каких-либо включений и разрастаний.

00:20:53 — Во второй же фазе, когда уже секреторная трансформация произошла, эндометрий может быть складчатым, могут нам показаться какие-то выросты, но на гистологии приходит чаще всего просто секреторная трансформация эндометрии. Поэтому проведение гистероскопии делается под задачу, если мы хотим определить какие-то локальные изменения, полипы или гиперплазии, нужно делать в первую фазу после окончания менструации.

00:21:22 — Если мы хотим посмотреть гистологические соответствия секреторной фазе, то делаем после овуляции на 6−7-8 день, к примеру. Мы частенько делаем еще и иммуногистохимию, и во второй фазе проверяли LIF фактор, который на сегодняшний день является основным показателем готовности эндометрия к имплантации. Таким образом, менструальный цикл — это нормальное явление, которое есть у всех женщин, и нас этим отличает от мужчин, его направленность на беременность.

00:21:59 — То есть как женщина начинает менструировать, значит, мы теоретически думаем, что она готова к вынашиванию беременности. Однако о нормальности или ненормальности, отклонениях менструального цикла по одному какому-то исследованию судить невозможно.

00:22:16 — Поэтому смотрим всего в комплексе и под задачи. Благодарю за внимание.