Сохранение фертильности у онкологических пациентов

00:00:14 — Добрый день, уважаемые коллеги. Меня зовут Тумабаева Сауле Далелхановна. Я являюсь репродуктологом Международного клинического центра репродуктологии Persona, и сегодня мы поговорим о сохранении фертильности у онкологических пациентов. Термин онкофертильность был введен в 2006 году Teresa K.Woodruff. Он объединяет онкологию и репродуктивную медицину и включает в себя различные стратегии сохранения фертильности для онкологических пациентов, которые подвержены риску бесплодия из-за гонадотоксичности лечения.

00:00:45 — На сегодняшний день успехи современной онкологии позволили значительно повысить показатель выживаемости после лечения как за счет ранней диагностики, так и использования очень эффективных методов лечения. И значительную долю онкологических больных составляют лица репродуктивного возраста и дети. К сожалению, репродуктивная функция пациентов очень сильно страдает из-за высокой гонадотоксичности лучевой и химиотерапии.

00:01:16 — И все это делает проблему сохранения фертильности у онкологических пациентов очень актуальной. На данном слайде представлено повреждающее действие лучевой терапии. Излучение может оказывать как прямой повреждающий эффект за счёт разрыва ДНК клеток, что приводит к апоптозу.

00:01:37 — Также может быть и опосредованное повреждение за счёт того, что при излучении выделяется большое количество свободных радикалов, свободных форм кислорода, что ведёт к окислительному стрессу и опосредованно влияет на повреждение ДНК клеток. Ооциты очень радиочувствительны. Предполагается, что у человека потеря 50% фолликулов происходит при дозе даже меньше 2 Гр.

00:02:04 — У женщин облучение может вызывать повреждения на трёх уровнях. Это ось гипофиза при облучении головного мозга и всего тела; непосредственно яичники, что приводит к снижению овариального резерва; и повреждения матки, вызывающие фиброз миометрия и эндометриальную атрофию. У мужчин влияние лучевой терапии на сперматогенез также зависит от дозы и используемого режима. Дозы больше 1,2 Гр могут вызвать азооспермию, которая при дозах больше 6 Гр становится необратимой.

00:02:36 — Повреждающее действие химиотерапии представлено на данном слайде. Химиотерапия может непосредственно повреждать ДНК клеток прямым воздействием. И существует также теория выгорания, при которой химиотерапия активирует путь, приводящий к истощению примордиальных фолликулов, которые стремятся восполнить количество повреждённых развивающихся фолликулов.

00:03:03 — Это также приводит к апоптозу и атрезии фолликулов. Кроме того, в яичнике происходят и микрососудистые, и стромальные изменения. Всё это вместе ведёт к развитию бесплодия у данных пациентов. По степени гонадотоксичности цитостатические препараты делятся на несколько групп: группа высокого риска, среднего риска, низкого риска, очень низкого риска.

00:03:31 — И есть препараты, воздействие которых на развитие бесплодия у пациентов, изучено не до конца. В зависимости от применяемых схем лечения, мы будем видеть ту или иную картину у пациентов. Очень важным и, наверное, первостепенным вопросом является консультирование пациентов.

00:03:54 — К сожалению, несмотря на то, что очень давно рекомендуется проведение консультирования всех пациентов репродуктивного возраста перед началом лечения, очень большой процент пациентов остается неинформированным о возможных рисках лечения, о способах сохранения фертильности. И впоследствии у этих пациентов возникают очень большие сожаления о том, что им не было предоставлено своевременной информации о возможности сохранения своей репродуктивной функции.

00:04:27 — Основными показаниями для сохранения фертильности являются гемобластозы, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, рак шейки матки ранних стадий, рак щитовидной железы, агрессивное течение неонкологических заболеваний крови, требующих трансплантации костного мозга. И есть ряд заболеваний, которые не являются онкологическими, но также являются показаниями для сохранения фертильности.

00:04:55 — Это аутоиммунные заболевания, требующие лечения цитостатическими препаратами, наследственный синдром преждевременного истощения функции яичников, а также тяжёлые формы эндометриоза. Методики сохранения репродуктивного потенциала у мужчин включают в себя криоконсервацию спермы, криоконсервацию сперматозоидов, полученных после биопсии яичка, криоконсервацию тканей яичка и гормональную гонадопротекцию.

00:05:24 — У 75% пациентов возникает блок сперматогенеза, азооспермия, после проведения противоопухолевого лечения. При этом все эти пациенты по данным опроса хотели бы иметь детей в будущем.

00:05:39 — Методики сохранения репродуктивного потенциала у женщин включают в себя транспозицию яичников, криоконсервацию эмбрионов, криоконсервацию ооцитов, овариальной ткани, а также использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов. Высокодозная химиотерапия вызывает деструкцию в ядрах клеток гранулезы, приводящую к апоптозу ооцита, и это вызывает стерилизацию практически у 85% пациенток.

00:06:10 — Здесь представлены методики сохранения репродуктивного потенциала у женщин по рекомендациям ESHRE. Первоначально мы должны дать оценку пациенту, его прогнозу, оценить овариальный резерв и так далее. И в зависимости от этого предложить возможные вмешательства. То есть мы можем предложить биопсию яичника или овариэктомию для дальнейшего сохранения ткани яичника,

00:06:40 — овариальную стимуляцию с получением ооцитов и заморозкой ооцитов, либо при оплодотворении провести заморозку эмбрионов, использование IVM, транспозицию яичников или протекцию гонадотропин-рилизинг-гормонов.

00:06:57 — В дальнейшем мы можем использовать замороженную ткань яичника для аутотрансплантации и выращивания фолликулов in vivo или в искусственном яичнике; использовать замороженные ооциты для оплодотворения и провести перенос эмбриона как самой пациентке, так и суррогатной маме при необходимости. При наличии замороженных эмбрионов, мы можем завершить программу переносом эмбриона также самой пациентке, либо суррогатной маме.

00:07:32 — Транспозиция яичников. Это стратегия защиты яичника от воздействия лучевой терапии за счёт фиксации смещённого яичника к стенкам малого таза. Этот метод не подходит женщинам со сниженным овариальным резервом, при рисках метастазов в яичнике и пациентам, получающим сопутствующую химиотерапию. Данные по эффективности данной процедуры являются противоречивыми. Следует отметить, что даже если мы сместили яичники,

00:07:59 — убрали яичники из области облучения, матка попадает в зону облучения, и это вызывает фиброз миометрия, атрофию сосудов. И в дальнейшем у таких женщин, даже при достижении беременности, нужно быть очень осторожными, потому что они входят в группу высокого риска по невынашиванию и акушерским осложнениям.

00:08:28 — Криоконсервация зрелых ооцитов представляет собой стандартную методику стимуляции суперовуляции, аспирации ооцитов и их заморозки. Подходит женщинам, которые не имеют партнёра, а также подросткам старшего возраста. Кроме того, этот метод предлагается женщинам, которые находятся в браке, но по религиозным причинам они против хранения эмбрионов. Из недостатков можно отметить, что раньше это требовало отсрочки основного лечения на 2−3 недели, т.е.

00:08:59 — мы должны были ждать начала менструального цикла, но теперь метод случайного старта стимуляции или так называемая random-start стимуляция позволяет избежать этого недостатка. Стимуляция яичников у онкологических пациентов проводится с помощью протокола с антагонистами, так как это очень удобный протокол, позволяющий провести его в короткие сроки и является более безопасным.

00:09:31 — При срочности возможно проведение random-start стимуляции яичников, также возможно использование DuoStim стимуляции для срочных циклов и у женщин с низким овариальным резервом. При стимуляции яичников при эстрогеночувствительных опухолях рекомендуется одновременное применение антиэстрогенной терапии летрозолом.

00:09:53 — Криоконсервация ооцитов должна быть предложена в качестве основного варианта для сохранения фертильности. Женщинам при наличии партнёра должна быть предложена возможность криоконсервации как эмбрионов, так и ооцитов. Конечно, у женщин с эстрогенчувствительными опухолями существуют большие опасения по поводу стимуляции яичников. В первую очередь за счёт воздействия высоких уровней эстрадиола в результате стимуляции.

00:10:22 — Для поддержания низких концентраций эстрадиола, как мы уже говорили, требуется дополнительное использование летрозола на протяжении всего периода стимуляции. Для предотвращения тромбоэболических осложнений пациентам назначают профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина. В качестве триггера рекомендуется использовать не ХГЧ, а агонист гонадотропин-рилизинг-гормона.

00:10:49 — Здесь представлены данные по проведению random-start стимуляции. У пациентов с раком молочной железы сравнивали эффективность стимуляции в трёх группах, в зависимости от того, в какой фазе начата стимуляция.

00:11:08 — В первой группе начало стимуляции совпадало с начальной фолликулярной фазой, во второй группе с поздней фолликулярной фазой, и в третьей группе стимуляцию начинали в лютеиновую фазу. Проводили стандартную стимуляцию с одновременным назначением летрозола. В качестве триггера использовался трипторелин. По результатам данного исследования, независимо от того, в какой фазе менструального цикла была начата стимуляция,

00:11:42 — не было статистически значимой разницы ни в среднем количестве аспирированных ооцитов, ни в среднем количестве витрифицированных ооцитов. Среднее количество дней стимуляции и средний уровень эстрадиола в сыворотке были практически одинаковыми в трёх группах. Единственное, что было статистически значимым – это увеличение средней дозы используемых гонадотропинов в группе пациентов, где стимуляция начиналась в лютеиновую фазу.

00:12:12 — Следующий метод — это криоконсервация эмбрионов, которая также является стандартной методикой, проводимой в любом центре ЭКО, и включает в себя стимуляцию суперовуляции, аспирацию ооцитов, их оплодотворение и криоконсервацию эмбрионов. Подходит женщинам репродуктивного возраста в браке или имеющим партнера.

00:12:37 — Криоконсервация незрелых ооцитов или методика IVM, при которой проводится забор ооцитов из яичника без стимуляции. Ее можно совмещать с забором овариальной ткани и проводить дополнительное извлечение незрелых ооцитов из этой ткани с последующим их дозреванием in vitro, то есть проводить OTO-IVM. Подходит женщинам, которым нельзя провести стимуляцию или требуется очень быстрое начало лечения. Этот метод в последнее время тоже набирает все большую популярность.

00:13:12 — Что касается криконсервации незрелых ооцитов, то точное число живорождений у онкологических пациентов с использованием этого метода неизвестно, но вот первая беременность была описана еще в 2014 году у пациентки с раком яичников, которая была получена путём ЭКО с использованием IVM.

00:13:39 — Следующий метод — это криоконсервация яичниковой ткани. Этот метод не требует стимуляции суперовуляции, наличия постоянного партнёра, не требует отсрочки в проведении противоопухолевой терапии и, что самое важное, является единственным методом, позволяющим сохранять генетический материал у страдающих онкологическими заболеваниями девочек препубертатного возраста.

00:14:01 — Криоконсервация тканей яичников проводилась у детей всех возрастов, забор ткани проводился путём лапароскопии, при этом риск осложнений составил менее 1%. За последние 19 лет криоконсервация тканей яичников перестала быть экспериментальной методикой и очень широко используется во всём мире. Криоконсервация яичниковой ткани имеет несколько этапов.

00:14:26 — Первый — это забор овариальной ткани во время лапароскопии, затем отделение кортикального слоя, содержащего пул примордиальных фолликулов, и криоконсервация этих тканей для дальнейшего использования. Затем второй этап — это уже аутотрансплантация овариальной ткани. Она проводится после того, как пациент достигнет стойкой ремиссии, и когда онкологи разрешат данной пациентке беременеть.

00:15:00 — Овариальная ткань переносится в данной пациентке, и она имеет возможность планировать беременность как в естественном цикле, так и с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. При аутотрансплантации криоконсервированной овариальной ткани важно учитывать возраст пациентки, прогноз заболевания. Основным недостатком является вероятность наличия метастазов в ткани яичника перед ее трансплантацией.

00:15:33 — Кроме того, недостатками этого метода является то, что это все-таки требует оперативного вмешательства для забора овариальной ткани. После размораживания менее 70% фолликулов сохраняют жизнеспособность. Но к преимуществам относится то, что не требуется стимуляция, сохраняется весь пул примордиальных фолликулов.

00:15:54 — Восстановление овариальной функции после аутотрансплантации — это важный момент, потому что не все пациенты планируют беременность, но у многих пациентов после лечения возникают побочные эффекты гонадотоксической терапии, и, конечно, этот метод может помочь устранить эти проблемы. В настоящее время описано более 130 случаев задокументированных родов во всём мире в результате естественной беременности или ВРТ с использованием аутотрансплантации овариальной ткани.

00:16:31 — Первый ребёнок после аутотрансплантации ткани, которая была заморожена путём медленной заморозки, был рождён в 2004 году в Бельгии у пациентки спустя 6 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина. Первый ребёнок после аутотрансплантации ткани яичника, которая была заморожена путём витрификации, был рождён в 2015 году в Японии.

00:16:54 — Это исследование проводилось под руководством профессора Nao Suzuki. Аутотрансплантация фрагментов ткани яичника, содержащих метастазированные опухолевые клетки, может привести к рецидиву заболевания. Это является основным недостатком этого метода. Для повышения безопасности пациентов существует острая необходимость в протоколах, которые позволят очищать ткань яичника от злокачественных клеток, но при этом не нарушать целостность тканей самого яичника.

00:17:27 — В данной работе представлена такая возможность путем использования препарата вертепорфина. Ткань яичника обрабатывали с помощью вертопорфина в течение 24 часов.

00:17:42 — Авторы показали, что при этом повреждение примордиальных фолликулов, жизнеспособность антральных фолликулов и уровень апоптоза, были примерно такими же, как без обработки вертопорфином. Это позволяет устранить злокачественные клетки, но при этом не повреждать ткань яичника. И это может быть эффективным методом сохранения фертильности у пациентов с некоторыми злокачественными новообразованиями, при которых трансплантация ткани яичника в настоящее время является небезопасной.

00:18:24 — Также из экспериментальных методов нужно сказать о 3D-биопротезах, которые состоят из пористого каркаса из желатиновых чернил, заполненного фолликулами. В экспериментах на мышах с использованием таких искусственных яичников уже было получено потомство.

00:18:48 — Подобные работы уже предпринимаются и у человека, описано первое живорождение после трансплантации тканей яичника с использованием клеточного-внеклеточного тканевого матрикса в качестве каркаса.

00:19:09 — Методики сохранения репродуктивного потенциала у мужчин включают в себя криоконсервацию спермы, которая является первоочередной стратегией за счет того, что это простой, безопасный и клинически одобренный вариант сохранения фертильности. Метод позволяет длительно хранить сперматозоиды и использовать их в дальнейшем для программ ВРТ.

00:19:35 — В литературе был описан случай живорождения при ВРТ с использованием спермы, хранившейся даже 40 лет. По данным одного из мета-анализов, частота живорождения при использовании криоконсервированной спермы после лечения составляет 49%. Также существуют экспериментальные стратегии, основанные на фармакологической защите тканей яичка. Это гормональная защита с использованием гонадотропин рилизион гормонов, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, антиоксидантное лечение, микро-РНК.

00:20:10 — Все эти стратегии на сегодняшний день являются пока экспериментальными и требуются дополнительные исследования для того, чтобы рекомендовать их для практического применения в ежедневной практике. Криоконсервация тканей яичка. Этот метод аналогичен криоконсервации ткани яичника у женщин и у девочек.

00:20:33 — Первая процедура была выполнена в 2002 году. В мире уже проведено более 700 таких процедур. На сегодняшний день 16 центров предлагают эту услугу. Пока не было данных об аутотрансплантации тестикулярной ткани человека, но, тем не менее, этот метод является перспективным.

00:20:56 — Мы можем замораживать как саму тестикулярную ткань, так и отдельно культивировать клетки из тестикулярной ткани. В дальнейшем возможна аутотрансплантация тестикулярной ткани или инъекции сперматогониальных стволовых клеток в яичко для стимуляции сперматогенеза и использования сперматозоидов для процедуры ИКСИ.

00:21:25 — Таким образом, на сегодняшний день нашими возможностями являются заморозка и хранение спермы, заморозка и хранение ооцитов, как зрелых, так и с использованием процедуры IVM, проведение программ ЭКО с последующей заморозкой и хранением эмбрионов и криоконсервация яичниковой ткани. Основными перспективами и задачами является организация в онкодиспансерах совместных консультаций онкологов и репродуктологов для всех пациентов репродуктивного возраста,

00:21:59 — потому что информирование является самым важным и первым шагом для того, чтобы у пациентов была возможность сохранить свой генетический материал до начала лечения. Оптимизация техник и минимизация рисков стратегий сохранения фертильности также являются проблемой и включают в себя перспективу развития этих методов.

00:22:26 — Создание централизованных банков половых клеток и тканей онкологических больных позволит им в будущем иметь генетически собственных детей, и, конечно, значительно повысить качество их жизни. Благодарю за внимание!