Прогестерон проимированная овариальная стимуляция. Особенности и новые горизонты

00:00:14 — Уважаемые коллеги, меня зовут Абшекенова Айгерим Темирхановна, я врач-репродуктолог Международного клинического центра репродуктологии Persona. Тема нашей сегодняшней лекции с вами будет про регистронно-промированная овариальная стимуляция либо протокол PPOS. Вообще, если обращаться к исторической справке, то с начала 1900-х годов заложена была основа для разработки гонотропных препаратов для стимуляции яичников .

00:00:43 — С начала 1900-х годов заложена была основа для разработки гонотропных препаратов для стимуляции яичников. В середине 90-х годов достижения в технологии рекомбинантного ДНК были использованы для разработки рекомбинантного ФСГ. И первыми веществами, использованными для ингибирования овуляции, что является основной задачей при стимуляции супероовуляции в программах ЭКО, были агонисты гонадотропин релизинг гормона, за которыми последовали и антагонисты.
00:01:09 — На сегодняшний день существует различное множество протоколов стимуляции. Это стандартные протоколы, к которым относятся длинные, короткие, ультрадлинные протоколы с антагонистами. Мягкая стимуляция это модифицированный протокол, двойная стимуляция шанхайский протокол и нестандартный протокол стимуляции это с любого дня цикла и на данный момент это протокол с гестагенами.
00:01:36 — Что же такое прогестерон? Это стероидный гормон, который является производным холестерина и холестерин основа стероидных гормонов и желчных кислот. Все клетки вырабатывают холестерин, но более всего производится в печени, кишечнике, репродуктивными органами и надпочечниками. Прогестерон — прародитель всех стероидных гормонов. Все биохимические реакции в процессе обмена холестерина возможны только при наличии определенных условий и ферментов, то есть энзимов.
00:02:06 — Выработка энзимов регулируется генами, и все стероидные гормоны, кроме прогестерона, могут превращаться в своих предшественников. Для чего же нам необходим прогестерон в организме, в первую очередь это гормон беременности, он нам необходим для сохранения беременности, он ингибирует иммунологическую реакцию матери на антигены плода, инициирует роды, является субстратом для производства гормонов плода и, в конце концов, подготовка молочной железы к лактации.
00:02:38 — Это угнетает сократительную активность матки беременной путём снижение чувствительности к действию окситоцина и уменьшение производства простагландинов. Применение прогестеронов очень широко. Это для контрацепции отдельно или с эстрогеном, для гормональной терапии у женщин в постменопаузе в сочетании с эстрогенами, для предотвращения угрожающего аборта, для профилактики преждевременных родов, для лечения ПМС, эндометриозами и миомы матки.
00:03:07 — И с недавнего времени мы начали использовать прогестины в стимуляциях суперовуляции для блокировки преждевременной овуляции. Какие же недостатки есть у аналогов гонадотропин-релизинг гормонов? Это как у агонистов, так и у антагонистов. Это плохая управляемость, препарат должен быть точно приготовлен и нуждается в подкожной инъекции.
00:03:30 — Это спонтанные овуляции, не всегда инъекции гонадотропинов удерживают овуляцию, побочные эффекты, лютеинизация фолликулов, остановка роста фолликулов, слабая восприимчивость к гонадотропинам, все эти недостатки присутствуют при подкожных инъекциях, аналогов к гонадотропин релизинг гормонов. И человечество начало думать, что же мы можем сделать, какие уже у нас есть альтернативные методы ингибирования ПК-ЛГ в программах стимуляции с суперовуляцией.
00:04:01 — И первыми о программе PPOS, то есть прогестин-программированной программы стимуляции, заговорили китайцы, и данная публикация была опубликована в 2015 году, где проведено было 123 пациенткам с синдромом поликистозных яичников, вводили гестагены, то есть сравнивались две схемы стимуляции, это ППОС и агонисты, и в обеих группах были криоконсервированы жизнеспособные эмбрионы для переноса в следующих циклах. Разновидности прогестинов и их влияние на эндометрии очень разные, то есть мы можем использовать микронизированный прогестерон, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат.
00:04:52 —На этом и основана кратность введения препаратов и дозы различных форм применения гестагенов. Каким же способом гестагены помогают нам при стимуляции суперовуляции?
00:05:20 — В первую очередь рецепторами прогестерона активируется эстроген, в то время как прогестерон подавляет свои собственные рецепторы. Действия прогестерона могут быть синергическими или антагонистическими эстрадиола в зависимости от соотношения гормонов и времени воздействия. Прогестерон играет разрешающую роль в предовуляторном пике ЛГ, то есть эксперименты показали повышение прогестерона, предшествующий всплеску ЛГ на несколько часов в предовуляторный период. Прогестерон оказывает ингибирующее влияние на овуляцию, прогестерон способен блокировать выброс ЛГ.
00:05:56 — Данная информация была уже известна в 1996 году. Его ингибирующий эффект на рост фолликулов лежит в основе разработки противозачаточных средств, содержащих только прогестин, которые подавляют рост фолликулов и таким образом ингибируют овуляцию после длительного применения.
00:06:18 — Данная статья также была опубликована нашими китайскими коллегами, в котором установлено, что пероральная доставка утрожестана является эффективным способом блокирования преждевременных скачков ЛГ у нормальных овуляторных женщин, которые проходят стимуляцию в циклах ЭКО/ИКСИ в сочетании только с криоконсервацией эмбрионов. Протокол с утрожестаном был возможен для улучшения качества ооцитов, предоставляя новый выбор для пациенток с мультифолликулярными яичниками, которые проходят стимуляции в циклах ЭКО/ИКСИ.
00:06:54 — Следующая статья также была опубликована в 2016 году нашими китайскими коллегами, где было доказано, что протокол с гестагенами был возможен для улучшения качества ооцитов.
00:07:09 — У пациенток с мультифолликулярными яичниками является более удобной, более управляемой альтернативой программе, чем с применением агонистов, антагонистов гонадотропин релизинг гормонов, в том числе и у доноров ооцитов. Также следующая статья в исследовании показывает, что утрожестан в дозе 100 мг может эффективно блокировать преждевременные скачки ЛГ, а также облегчать глубокое подавление ЛГ по сравнению с утрожестаном в дозе 200 миллиграмм.
00:07:42 —То есть нет существенной разницы в дозировках 100 миллиграмм либо 200 миллиграмм у пациенток, нормально овулирующих, которые проходят стимуляцию в циклах ЭКО/ИКСИ. Поэтому вы можете в протоколах с прогестинами давать дозу как 100 миллиграмм, так и 200 миллиграмм. Эффект будет одинаковый.
00:08:10 —Вышли достаточно обоснованные систематические обзоры, включая работы Антонио Ламарко, который показал, что стимуляция яичников с применением прогестинов может быть предпочтительным методом для стимуляции яичников в циклах сохранения фертильности, донорства ооцитов и преимплантационного генетического тестирования.

00:08:38 — Это касается тех случаев, когда перенос эмбрионов в свежем цикле не планируется. Так называемые нетрадиционные протоколы стимуляции яичников — стимуляция во второй фазе или в любой момент цикла (рандомный старт), а также двойная стимуляция, необходимая для консервации ооцитов или эмбрионов, могут быть заменены применением прогестинов для подавления эндогенного выброса ЛГ.

00:09:11 — Поскольку стратегия замораживания всех эмбрионов с последующим переносом является обязательной, пациенты с мультифолликулярными яичниками могут извлечь больший эффект от этого подхода. Экономические преимущества еще предстоит подсчитать, как отмечает Ламарко. На тот момент не было ясно, какие протоколы требуют большего использования гонадотропинов: протоколы с прогестинами или с антагонистами ГНРГ.

00:09:41 — Для пациентов, у которых не планируется перенос в свежем цикле, и когда проводится полная криоконсервация эмбрионов, наиболее предпочтительным является, вероятно, протокол с прогестинами. Как выглядит данный протокол? Классическая схема включает назначение прогестинов, таких как микронизированный прогестерон, перорально в дозировке 100 мг или 200 мг ежедневно, начиная с дня старта стимуляции гонадотропинами и до введения триггера. Дозировка прогестинов остается неизменной на протяжении всей стимуляции.

00:10:08 — Теоретически, в процессе стимуляции можно отслеживать уровень ЛГ и прогестерона, чтобы оценить, насколько высок уровень прогестерона и как он влияет на поддержание уровня ЛГ.

00:10:41 — Прогестины вводятся до дня триггера с последующей отменой препарата. Существует также гибкий протокол, при котором прогестины назначаются в середине цикла, когда диаметр доминантного фолликула достигает 14-15 мм. Прогестины также могут быть назначены в дозах 100 мг или 200 мг.

00:11:07 — На данном слайде представлена научная работа 2019 года, сравнившая гибкий протокол стимуляции с прогестинами и с антагонистами. В рамках исследования каждого донора стимулировали гибким протоколом с антагонистами в одном цикле, а в следующем цикле — с прогестинами.

00:11:33 — Результаты показали, что не было различий в продолжительности стимуляции и общем потреблении гонадотропинов. Гибкий протокол с прогестинами дал значительно больше комплексов ооцитов, чем протокол с антагонистами. При этом показатели живорождения и продолжающейся беременности в группе реципиентов, получавших свежие ооциты, были схожими.

00:11:56 — Таким образом, гибкий протокол с прогестинами также имеет оправданное применение. На слайде представлены многочисленные публикации, подтверждающие эффективность данного протокола. В журнале Human Reproduction Updates была опубликована статья, предложившая идеальный протокол для донорства ооцитов, в том числе для пациентов с поликистозными яичниками, в которой наряду с антагонистами рассматривался и протокол с прогестинами.

00:12:31 — Хотя изначально мировое сообщество с осторожностью относилось к данному протоколу, на сегодняшний день его использование стало широко распространенным, и его результаты достаточно обнадеживающие. Мы также хотели бы поделиться собственными данными, полученными в ходе исследований донорских программ, где мы сравнивали два протокола стимуляции: с антагонистами и с прогестинами.

00:13:01 — Доноры в обеих группах были сопоставимы по физическим параметрам, включая индекс массы тела и возраст. Средний возраст был 29,05 года в первой группе и 28 лет во второй группе. В исследованиях участвовали как новые доноры, так и доноры, уже участвовавшие в предыдущих программах.

00:13:24 — Применялись как короткие, так и длинные протоколы с антагонистами. Длинные протоколы использовались очень редко, в 1% случаев, когда донор был выбран пациенткой, не страдающей поликистозом. Мы использовали как рекомбинантное ФСГ, так и комбинированные препараты.

00:13:51 — Для триггера в основном использовались агонисты, в редких случаях применялся двойной триггер. Каждая группа была поделена на подгруппы с микронизированным прогестероном, с последующим оплодотворением или замораживанием ооцитов. Методы оплодотворения включали ИКСИ и ЭКО. В одной из групп использовался чистый метод ЭКО в 15% случаев.

00:14:27 — Сравнив эмбриологические результаты, в первой группе было получено в среднем 21,7 ооцитов на оплодотворение, а во второй группе — 19,3. Процент оплодотворения был статистически незначимо различным (81,1% против 82%). Средний выход бластоцист составил 9,3% в первой группе и 7,6% во второй группе, что также не имело статистических различий.

00:15:25 — Также следует отметить, что в первой группе беременность наступила в 87% случаев, а во второй группе — в 45%. Замороженные эмбрионы, отправленные на исследование, не показали различий в частоте эуплоидных эмбрионов между группами с прогестинами и с антагонистами.

00:15:51 — Результаты показывают, что протокол с прогестинами не влияет на эуплоидность эмбрионов. В обоих группах показатели оплодотворения и выживаемости эмбрионов были сходными.

00:16:12 — В следующем клиническом случае донор в возрасте 27 лет с высоким индексом массы тела, с предыдущими родами, участвовал в программе с протоколом с прогестинами. После пункции не было получено ооцитов, и уровень ЛГ оказался недостаточно высоким для стимуляции триггера. Это подчеркивает важность контроля уровня ЛГ при использовании протокола с прогестинами.

00:16:40 — Второй клинический случай, донор 25 лет, показал схожие результаты с низким уровнем ЛГ на момент триггера. Применение двойного триггера привело к получению незрелых ооцитов.

00:17:06 — По результатам исследований, проведенных в 2017 году китайскими коллегами, не было выявлено существенных различий в неонатальных исходах между протоколами с прогестинами и короткими протоколами. Частота врожденных дефектов была низкой и не имела статистически значимых различий между группами.

00:21:16 — Этот вывод подтверждает безопасность протокола с прогестинами для будущего потомства, однако, учитывая его относительно недавнее внедрение, необходимо продолжать изучать его долгосрочные последствия.

00:22:16 — Протокол с прогестинами показал свою эффективность для пациентов с риском гиперстимуляции, с поликистозными яичниками, для консервации эмбрионов и при определенных показаниях, таких как отмена переноса эмбрионов по различным причинам.

00:23:08 — В циклах донорства ооцитов использование этого протокола позволяет уменьшить частоту осмотров пациентов и значительно упростить процесс для тех, кто живет в других регионах.