Стандартные и нестандартные схемы стимуляции

00:00:14 — Добрый день, уважаемые коллеги, меня зовут Тюгай Юлия Леонидовна, я являюсь врачом-репродуктологом Международного клинического центра репродуктологии Persona, и тема моего сегодняшнего доклада — это стандартные и нестандартные схемы стимуляции. Любой протокол ЭКО состоит из нескольких этапов и контролируемая овариальная стимуляция также состоит из этапов таких как сдерживание преждевременной овуляции, собственно стимуляция и введение триггера.

00:00:44 — Для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и преждевременной овуляции и лютоинизации фолликулов используются агонисты ГНРГ, антагонисты ГНРГ, гистогены и НПВС. Механизм действия агонистов основан на выбросе собственных ЛГ и ФСГ первые пять дней, и затем наступает десинсетизация, в течение которой мы не ожидаем всплеска ЛГ.

00:01:11 — Антагонисты оказывают прямое блокирующее действие на рецепторы гонодотропов. Гистогены по отрицательной обратной связи супрессируют выброс ГНРГ и ЛГ, и НПВС, собственно говоря, блокирует саму овуляцию, так как супрессируют циклооксигеназу-2 и снижают синтез простагландинов, которые участвуют в разрыве фолликулярной стенки.

00:01:35 — Доза гонадотропинов может быть фиксированной или повышаться по степап или снижаться по степдаун протоколу. Было проведено несколько исследований по продолжительности контролируемой овариальной стимуляции.

00:01:53 — Так, в 2021 году вышло исследование, в котором ученые получили меньшую частоту имплантации, частоту наступления беременности Live Birth Rate при крио-переносе неисследованных эмбрионов, которые были получены вследствие контролируемой оварийной стимуляции более 12 дней. При контролируемой оварийной стимуляции менее 10 дней или более 14 дней также ожидали снижение Live Birth Rate при свежем переносе. Какие критерии выбора схем стимуляции существуют?

00:02:24 — Это возраст женщины, овариальный резерв, индекс массы тела, планируется ли программа со свежим переносом или с отменой переноса, планируется ли банкинг ооцитов, наличие онкопатологии у пациентов, исходы предыдущих программ, синдром гиперстимуляции в предыдущей программе, а также мутации в генах рецепторов гонадотропинов и зонапиллюцида.

00:02:47 — Также мы обращаем внимание на болонские критерии бедного ответа, это возраст более 40 лет, слабый ответ на предыдущую стимуляцию менее 3 ооцитов, количество натуральных фолликулов от 5 до 7 и уровень АМГ от 0,5 до 1,1. Существует классификация low prognosis patients по Сейдону, то есть существует 4 группы и в соответствии к критериям также были разработаны рекомендации, так например

00:03:17 — например, при пациентам первой группы рекомендовано добавлять в схему стимуляции препараты ЛГ, пациентам второй группы также рекомендовано добавить стимуляцию ЛГ или провести двойную стимуляцию, и пациентам третьей группы аналогично, и пациенткам четвертой группы возможно уже предложить донорские ооциты. Классические протоколы с антагонистами, они могут быть фиксированные или гибкие.

00:03:46 — При фиксированном мы добавляем антагонисты ГНРГ в дозе 0,25 мг с 6 дня контролируемой овариальной стимуляции. При гибком мы добавляем 0,25 мг антагонистов с диаметром фолликулы 14 мм. Классический протокол с антагонистами является протоколом выбора при высоком овариальном резерве, то есть и у пациентов с мультифолликулярными яичниками, для доноров ооцитов или синдромом поликистозных яичников.

00:04:14 — Также протокол с антагонистами является протоколом выбора при первой программе ЭКО или с СГИА в анамнезе. Какие имеют преимущества данный протокол — это возможность применения триггера АГНРГ или двойной триггер, возможность применения при низком овариальном резерве и сниженный риск СГИА.

00:04:33 — Однако есть и недостатки — это несинхронный рост, паразитарный пик ЛГ, преждевременная эволюция или лютеинизация фолликулов, меньшее количество зрелых ооцитов и негибкость во временном промежутке для пациента и для врача. Протокол с антагонистами подразумевает стимуляцию гонадотропинами со 2−3 дня, и при достижении диаметра фолликула 14 мм или 6 дня, контролируемая овариальность стимуляции, назначаются антагонисты в дозе 0,25 мг до дня введения триггера.

00:05:07 — При стимуляции с использованием РФСГ пролонгированного действия также можно применить антагонисты с пятого или шестого дня стимуляции до дня введения триггера. Каким же считается паразитарный пик ЛГ? Это ЛГ более 17 МЕ на литр, и при исследовании паразитарного

00:05:36 — пика ЛГ было выявлено, что он появляется в 2,16% циклов, которые заканчиваются преждевременной овуляцией. Какая группа пациентов более подвержена паразитарному пику ЛГ? Это с количеством антральных фолликулов менее 4, ФСГ на второй-пятый день цикла более высокий, то есть 10,8, и со сниженным АМГ, это около 0,5. У таких пациентов также может быть более выраженная стартовая доза и продолжительность стимуляции.

00:06:08 — Некоторые исследователи увеличивают дозу антагонистов в 2 раза при повышении ЛГ, или назначают антагонисты до диаметра 14 мм фолликула, а также могут поменять протокол на протокол с антагонистами в следующем цикле. Существует LH-based протокол с антагонистами, т.е.

00:06:29 — Когда доза антагониста зависит от уровня ЛГ, так исследователи не вводили антагонист при ЛГ ниже 4, при ЛГ от 4 до 6-ти вводили 0,25 мг цитрореликса, от 6-ти до 10-ти мг на литр при показателях ЛГ вводили 0,25 мг цитрореликса, от 10-ти до 15-ти вводили 0,375 мг цитрореликса и при ЛГ более 15-ти вводили уже 0,5 мг цитрореликса, то есть в зависимости от уровня ЛГ доза антагониста могла меняться.

00:07:07 — В данном случае показан клинический пример, где мы использовали лг-бейст протокол, мы начали вводить антагонисты при уровне лг-7, но диаметр фолликула уже тогда соответствовал 18, 17, 16. Следующие два дня мы вводили по половине дозы, т.е. 0,125, так как ЛГ у нас варьировал от 2,5 до 3,1.

00:07:36 — И в день триггера мы поставили уже антагонист в дозе 0,25. В другом случае мы также применяли LH-based flexible протокол, И при дозе ЛГ 0,8, при показателях ЛГ 0,8 антагонист мы не вводили

00:08:02 — вообще, при показателях от 2,5 до 3,1 доза антагониста вводилась 0,125, и при показателях ЛГ от 3,7 до 8 мы вводили полную дозу 0,25 доза антагониста. В данное время существуют также антагонисты длительного действия, которые могут вводиться и перорально,

00:08:28 — и подкожно, то есть они пока на стадии разработки и пока не применяются в программах ИКОН, но возможно в будущем они будут доступны и для программ ВРТ. При сравнении Цитрореликса и Релуголикса уровень прогестеронов день триггера был ниже в группе релуголикса, чем в группе цитрореликса.

00:08:55 — И в каждой группе был по одному случай преждевременной овуляции, количество зрелых ооцитов, процент оплодотворения, бластуляции и топ-quality эмбрио были сопоставимы в обеих группах. Классические протоколы с агонистами, он может быть длинный или короткий. При длинном протоколе агонист вводится с середины лютеинов фазы предшествующего цикла в дейли форме до дня введения триггера, при коротком со 2−3 дня и до дня введения триггера.

00:09:27 — Доза агониста может варьировать от 0,05 до 0,1 мг. Длинный протокол с агонистами чаще может применяться у пациентов с аденомиозом, миомой матки, при среднем овариальном резерве, при низком качестве яйцеклеток или незрелых ооцитов предыдущих программок, при асинхронном росте фолликулов предыдущих программов и преждевременной овуляции.

00:09:51 — Какие же имеются положительные стороны? Это лучший контроль над эндокринными процессами, синхронный рост фолликулов, исключение паразитарного пика ЛГ, гиперпротоколово-временном промежутке, что может быть удобно как для врача, так и для пациента. Отрицательными сторонами являются, это может быть большая доза гонадотропинов, большая продолжительность стимуляции, риск развития СГИ, так как

00:10:18 — мы применяем триггер только ХГЧ, большие финансовые затраты и отсутствие возможности введения двойного триггера. При коротком протоколе с агонистами, как я уже говорила, агонисты выводятся со 2−3 дня цикла, возможно параллельно с гонадотропинами. Он также показан при аденомиозе, миоме матки, среднем или низком овариальном резерве и преждевременная овуляция в предыдущих циклах.

00:10:44 — По сравнению с длинным протоколом, здесь может быть меньшая доза гонадотропинов, меньшая продолжительность, возможность применения при низком овариальном резерве и меньшая стоимость лечения. К негативным аспектам относятся это несинхронный рост фолликулов, риск СГИА, так как применяем триггер ХГЧ, отсутствие возможности введения двойного триггера и лютоинизации при длительной десинсетизации.

00:11:11 — То есть, когда мы начинаем вводить агонист на размере фолликула 12, 10, 9 миллиметров, мы можем не пройти десинсетизацию и, к сожалению, фолликул может лютоинизироваться. При сравнении длинного протокола с агонистами пациенты отмечали большую агрессию, эмоциональную лабильность, спонтанную плаксивость и нарушение сна.

00:11:43 — А также синдром гиперстимуляции, если он развивался, то он ухудшал качество жизни и психо-социальное-физическое благополучие. К сожалению, если мы выбрали длинный протокол, то триггером может служить только ХГЧ. При сравнении длинного протокола с агонистами и антагонистами не было выявлено отличия в частоте живорождения и частоте потерь беременности. Частота наступления беременности, частота имплантации и частота СГИА были выше в группе длинного протокола с агонистами.

00:12:16 — При сравнении короткого протокола с агонистами и антагонистами частота живорождения была выше в группе короткого протокола с агонистами, также не было выявлено отличия в частоте наступления беременности, частоте имплантации, частоте потерь беременности. Частота СГИ, естественно, была выше в группе короткого протокола с агонистами.

00:12:37 — Какие же целевые исходы классической стимуляции мы знаем? Согласно Венскому консенсусу 2017 года, к целевым исходам относятся это синхронный рост 15 фолликулов, лидирующая когорта диаметром 18−20 мм на 9−12 день стимуляции. Более 80% полученных ооцитов мы хотели бы получать на стадии М2, то есть зрелые. Частота оплодотворения после ЭКО ИКСИ более 60%. Частота формирования бластоцитов более 40%.

00:13:09 — И наличие эуплоидных эмбрионов. Какие мы можем ожидать неожиданные исходы получить? Это когда мы не имеем ответа на стимуляцию при нормальном в реальном резерве, медленный или быстрый рост фолликулов, несинхронный рост фолликулов, отсутствие ооцитов вследствие преждевременной овуляции или синдрома пустых фолликулов.

00:13:31 — На эмбриологическом этапе мы можем получить незрелые ооциты, дегенерированные ооциты, отсутствие оплодотворения, отсутствие дробления, развития или все эмбрионы могут быть низкого качества или остановка развитие эмбрионов. И в таких случаях, возможно применить не классические протоколы. К ним относится длинный протокол с мини дозами агонистов. Ультрадлинный протокол, последовательный протокол. Протокол с отложенным стартом. Пролонгированный протокол. Протокол с гелем тестостерона.

00:14:02 — Игнорированный доминат на фолликулы. Двойная стимуляция. Шанхайский протокол в естественном цикле стимуляции в глютейную фазу. Протокол с прогестеронами. Комбинированная стимуляция, то есть это непрямые индукторы овуляции с гонадотропинами, и ВКО в естественном цикле или в модифицированном естественном цикле. Нестандартные протоколы с агонистами ГНРГ, к ним относится длинный протокол с мини-дозами, когда доза агониста может уменьшаться до 0,25, до 0,33.

00:14:35 — Ультрадлинный протокол, это когда мы вводим трепторилин в дозе 3,75 мг со 2−3 дня каждые 28 дней от 1 до 6 месяцев, и гонадотропину мы подключаем через 28 дней после последней инъекции. И последовательный протокол агониста-антагониста, когда мы вводим агониста с середины лютеиновой фазе предыдущего цикла до 2−3 дня, а затем отменяем.

00:15:06 — Протокол с мини-дозами агонистов ГНРГ мы используем при недостаточном ответе яичника на стимуляции, несинхронном росте фолликулов, недостаточном количестве фолликулов в предыдущем протоколе и обычно при низком овариальном резерве.

00:15:23 — При последовательном протоколе, когда, например, у пациентки был в прошлом цикле несинхронный рост, мы можем в данном случае синхронизировать и сделать более однородный когорт у фолликулов. Огонисты назначаются с середины лютеинового фазы предыдущего цикла до 2−3 дня. За счет выброса ЛГФСГ и десинсетизации гипофиза когортов фолликулов становятся более однородными. А затем мы переходим к классическому протоколу с антагонистами.

00:15:54 — А также этот протокол можно использовать при недостаточном ответе яичников на стимуляцию. При сравнении ультрадлинного протокола, который продолжался 3 месяца, с длинным протоколом не было выявлено, не улучшался количество, частота живорождения и кумулятивная частота живорождения у женщин с аденомиозом, поэтому возможно и нет смысла применять ультрадлинный протокол.

00:16:31 — Протокол с отложенным стартом. При несинхронном росте фолликулов или недостаточном ответе яичников на стимуляцию, можно использовать антагонисты со второго-третьего дня цикла для синхронизации в течение 4−5-6 дней и затем перейти к классическому протоколу с антагонистами.

00:16:51 — Дополнительное введение антагониста в начале менструального цикла синхронизирует кагорту фолликулов и после чего мы можем иметь более синхронный однородный рост. Помимо синхронизации мы профилактируем быстрый рост фолликулов и лучший контроль пика ЛГ получаем. Отрицательными аспектами являются это большая доза гонадотропинов, большая продолжительность и медленный рост фолликулов, и также, конечно, больше финансовых затрат.

00:17:18 — Пациентка, наш личный пример, с несинхронным, с асинхронным ростом фолликулов. На второй день цикла мы видим фолликулы 12, 8 и 8 мм. Был применён антагонист в течение трёх дней, произошла более-менее синхронизация, и на пятый день мы увидим фолликулы 10−10−7, затем мы приступили к обычному протоколу с антагонистами, и на одиннадцатый день мы увидели фолликулы 20−19−16, получили три зрелых ооцита.

00:17:49 — Метаанализе, который был проведён в 2020 году, протокол со срочным стартом ассоциировался с более низким риском отмены цикла, повышенным шансом наступления клинической беременности, поэтому он может быть альтернативой для пациентов с бедным ответом и несинхронным ростом.

00:18:15 — Также есть данные по приему оральных контрацептивов. В исследовании 2021 года было выявлено, что продолжительный прием контрацептивов коррелирует с меньшим количеством фолликулов, а также скорость бластуляции значительно снижается с увеличением продолжительности приема КОК, и прием КОК более 17 дней, прогностический фактор для чистоты бластуляции менее 50%.

00:18:42 — Во всех циклах КОК отменен за 5 дней до гонадотропинов, и тем не менее также отмечается отрицательное влияние на толщину эндометрия при длительном приеме КОК. Пролонгированный протокол. Пролонгированный протокол заключается в том, что мы начинаем вводить гонадотропины, но при отсутствии роста фолликулов мы можем отменить их, тем не менее женщина

00:19:07 — может остаться в программе, и если мы продолжаем ультразвуковой мониторинг и видим, что рост фолликулов все-таки начался, мы можем вновь перейти на прием гонадотропинов и затем на антагонисты. Когда мы его применяем? Это при отсутствии ответа яичников на стимуляцию или при медленном росте фолликулов. Однако при таком протоколе высокий риск преждевременной овуляции и протокол более продолжительный.

00:19:38 — Пациентке был назначен гонадотропин в дозе 225 международных единиц. В течение пяти дней проводилась стимуляция, однако рост фолликулов не был отмечен. Параллельно пациентке был назначен девигель и андрогель как прайминг. И через 4 дня, пересмотрев на ультразвуковом мониторинге, мы увидели рост фолликула и начали вновь вводить гонадотропины и затем антагонисты. Также пролонгированный протокол может сочетаться и с дополнительным введением гелия тестостерона.

00:20:14 — Опять же, при введении гонадотропинов, если отсутствует рост фолликулов, фолликулов менее 10 мм и ФСГ более 20-ти, мы можем остановить введение гонадотропинов и в это время назначить гель тестостерона ежедневно. И затем после визуализации фолликула более 15-ти миллиметров можем вновь начать введение гонадотропинов.

00:20:38 — Данный протокол был представлен в 2016 году в журнале Fertility. Sterility. Он применяется при отсутствии роста или медленном росте молекулах, а также несинхронном росте. Протоколы с рандомным стартом и протокол в лютеиновую фазу.

00:20:58 — Данные протоколы стали возможны, когда был выявлен wave pattern, то есть волновая теория, которая говорила о том, что в цикле у женщины может запускаться несколько раз волна овуляторная, и поэтому при стимуляции и во вторую фазу, в лютоиновую фазу, мы можем вырастить фолликулы. Двойная стимуляция также основана на волновой теории фолликулогенеза.

00:21:32 — Она используется при банкинге ооцитов, накоплении эмбрионов для ПГД, заморозке эмбрионов у онкопациентов, субоптимальных ответчиков и при низком овариальном резерве. Схемы двойных стимуляций сейчас много и в данном случае мы рассмотрим схему с антагонистами, то есть это два классических протокола с антагонистами, которые включают в себя гонадотропины, антагонисты, триггер-агонист и пункцию фолликулов.

00:22:04 — После пункции фолликулов мы четыре дня останавливаем введение препаратов и затем еще раз повторяем во вторую фазу. Также существуют двойные стимуляции с использованием РФС габилительного действия, например, корифолитропин-альфа.

00:22:25 — Какие же могут быть еще варианты, это и с использованием и мидроксипрогестерон ацетата во вторую фазу, то есть как ППОС протокол, и гонадотропинов, и антагонистов, и клостилбегиды, непрямых индукторов овуляции, и литрозолы, ингибиторов ароматаза, то есть вариаций двойных стимуляций сейчас много. Можно сделать, допустим, в первую фазу как классический протокол с антагонистами, а во вторую как ППОС протокол.

00:22:55 — Шанхайский протокол тоже относится к вариации двойной стимуляции, где в первую фазу используется КЦ и литрозол, для сдерживания овуляции используется НПФС в первую фазу и добавляются 3 инъекции ЧМГ. А во вторую фазу используется также литрозол, ЧМГ и для сдерживания овуляции уже используется медроксипрогестерон ацетат.

00:23:25 — К сожалению, двойные стимуляции до сих пор нет стандартов по ним, то есть анализ cost-benefit показывает, что они могут более затратными, потому что этот протокол идет только заморозкой, не доказана биологическая, клиническая,

00:23:46 — неонатальная безопасность, безопасность препаратов оффлейбл, то есть литрозола или непрямых индукторов овуляции. Также не определены до конца время, вид и доза лекарственных средств в лютеиновую фазу, также может быть отмена цикла часто, если нет роста фолликула во вторую фазу, высокая стоимость за счет заморозки, дозок анантерпинов в лютеиновую фазу чаще всего больше. Стимуляция в лютеиновую фазу может быть дольше и нет возможности свежего переноса.

00:24:16 — К положительным аспектам относится это большее количество ооцитов за меньшее время, меньшее время для поиска эуплоидного эмбриона и меньшее влияние возраста на качество ацета. Пациентка 47 лет, СМГ 0,18. Мы провели двойную стимуляцию. В первой фазе мы использовали непрямые индукторы овуляции кластилбигид и литрозол, овуляцию сдерживали НПВС и бупрофеном, и после

00:24:41 — пункции через 4 дня на УЗИ пересмотрев, мы обнаружили еще один фолликул 16 мм, стимуляцию во вторую фазу продолжили ЧНГ и овуляцию также сдерживали НПВС и бупрофеном. Таков естественный цикл, в естественном цикле и стимуляция в лютеиновую фазу.

00:25:02 — Это тоже одна из разновидностей двойной стимуляции, если женщина к вам пришла уже в середине фолликулярной фазы и вы видите большую фолликулу, то можно забрать этот один фолликул и провести как в естественном цикле, возможно добавить антагонисты или НПВС для сдержания преждевременной овуляции, если вы считаете нужным добавить гонадотропины и после пункции через 2−3 дня пересмотрев, если вы визуализируете еще несколько мелких фолликулов, можно продолжить стимуляцию

00:25:33 — во вторую фазу, добавлять ли препараты прогестерона для сдерживания овуляции, НПВС или антагонисты это вы уже можете решить сами, ЭКО в естественном цикле плюс стимуляция в лютеиновую фазу также используется для накопления эмбрионов для ПГД, заморозки эмбрионов, банкинга ооцитов и у онкопациентов.

00:25:55 — Стимуляция в лютеиновую фазу цикла, если пациентка опять же пришла к вам во второй фазе или например это онкопациент, у которого время ограничено, то можно стимуляцию начинать и во второй фазе после овуляции. Опять же мы вводим гонадотропины, непрямые индукторы овуляции можно подключить, использовать НПВС, прогестины или антагонисты ГНРГ для сдерживания преждевременной овуляции, такой протокол

00:26:25 — используются для накопления эмбрионов, для ПГД, заморозки эмбрионов, если у нас был неожиданный субоптимальный ответ на стимуляцию, фолликулярную фазу в предыдущей программе, для банкинга ооцитов, если мы планируем делать перенос суррогатной маме, онкопациентом и донором ооцитов, однако есть отрицательные аспекты, такие как стимуляция может быть дольше, дозы гонадотерапина может быть больше и нет возможности свежего переноса.

00:26:52 — В стимуляцию лютеинового фазы также можно использовать РФСГ длительного действия. К нестандартным протоколам также относятся Прогестин Прайм ОС или ППОС протокол, он может быть как фиксирован, так и флексибл, то есть гибкий. Для сдерживания эволюции можно использовать микронизированный прогестерон, Дидрогестерон или Медроксипрогестерон на адстат.

00:27:17 — Протокол с прогестинами заключается в том, что мы производим прогистины со 2−3 дня цикла при фиксированном протоколе параллельно с гонадотропинами и до дня введения триггера. При флексибл протоколе прогистины можно начинать вводить с диаметра фолликула 12−14 мм или при уровне эстрадиола 200 пг на мл, особенно у пациентов со сниженным овариальным резервом.

00:27:45 — Протокол с прогистинами себя хорошо зарекомендовал у пациентов, которым мы не планируем делать свежий перенос. Это могут быть пациенты, которые накапливают эмбрионы или которые планируют делать ПГС, доноры ооцитов, банкинг ооцитов. Если мы делаем перенос суррогатной маме, пациенты с мультифолликулярными яичниками, с СПКЯ, то есть тем, к которым мы и не планировали

00:28:12 — делать свежий перенос, и пациенты с предыдущим циклом, со спонтанной эволюцией, лютоинизацией в предыдущих программах ЭКО. Стимуляция может быть дольше, дозы гонодотропинов может быть больше и нет возможности свежего переноса. Такие будут отрицательные аспекты у данного протокола.

00:28:32 — Ну, здесь показана схема действия прогестинов, то есть по отрицательной обратной связи прогестины блокируют гипоталамус и затем гипофиз, и поэтому мы не получаем преждевременного пика Также прогестин-прайм протокол можно использовать в дабл-стимуляциях, то есть в двойных стимуляциях, это может быть опять же либо дидрогестерон, либо утерожестан, микронизированный прогестерон, либо медроксипрогестерон ацетат, для сдержания преждевременной эволюции. Протокол с прогестином плюс игнорируемый доминант на фолликулах.

00:29:09 — Так как прогестины достаточно хорошо подавляют пик ЛГМ, Мы можем себе позволить продолжить стимуляцию даже при диаметре фолликула 24−28 миллиметров, если он у нас один, и мы стараемся вырастить остальную когорту фолликулов.

00:29:28 — В данном случае у пациентки 34 лет и АМГ3А1 мы планировали программу с ПГС и запустили программу с применением микронизированного прогестерона, но один из фолликулов у нас рос асинхронна, при этом уровень ЛГЛ у нас колебался от 11, затем снизился до 3,85. Когда мы увидели фолликул 28 мм и низкий ЛГЛ, приняли решение продолжить стимуляцию для того, чтобы остальная когорта фолликулов достигла диаметра фолликула 20−21−22 мм.

00:30:08 — Так и было сделано, И мы получили шестнадцать зрелых клеточек. Flexible Progestin Primed Ovarian Stimulation Protocol заключается в том, что микронизированный прогестерон или другой прогестин мы начинаем вводить не с начала стимуляции, а при диаметре фолликула один с двенадцать миллиметров.

00:30:33 — В данном случае также мы начали микронизированный прогестерон с пятого дня контролируемой овариальной стимуляции до дня введения триггера. Существует много исследований по применению различных видов прогестинов, в принципе все они хорошо сдерживают ПКЛГ и сказать, что один хуже или лучше мы не можем.

00:30:57 — Также PPS протокол сравнивали с протоколом с антагонистами ГНРГ и частота имплантации, частота наступления беременности, частота продолжающей беременности и частота живорождения статистически не отличались. В некоторых анализах экономической эффективности PPOS даже имел большее преимущество, если мы планировали не переносить свежий эмбрион.

00:31:29 — Также наши коллеги описали так называемый switch протокол, когда протокол начинался как классический протокол с антагонистами, однако возникли препятствия к свежему переносу, например это повышение уровня прогестерона в день триггера, не в день триггера, а в день введения

00:31:52 — антагониста уже допустим на третьей ампуле, или вы увидели какие-то изменения в эндометрии и решили отменить свежий перенос, то после применения двух-трех инъекций антагонистов, можно перейти на прогестины и тем самым удешевить протокол и без опасности паразитарного пика ЛГМ. Вот один из клинических примеров, опять же протокол мы начали как классический протокол с антагонистами.

00:32:24 — К сожалению, до стимуляции мы не видели образование в области придатков, но на размере фолликулов 15−14−13 миллиметров на стимуляции, мы увидели гидросарпингс, и вследствие этого отменили свежеперенос, и после двух инъекций антагонистов перешли на микронизированный прогестерон.

00:32:46 — Также на Венетисом было предложено в 2022 году One. Injection Protocol, то есть это как разновидность, когда мы первые четыре дня вводим непрямые индукторы овуляции это кластилбекит, кламифен ацетрат или литрозол. Затем вводим однократно гонадотропин пролонгированного действия, плюс подключаем прогестины, в данном случае

00:33:14 — это был медроксипрогестерол на ацетат, затем в виде триггера вводим назальный спрей агонистов и затем уже будет пункция. Протоколы с непрямыми индукторами и гонадотропинами применяются при недостаточном ответе яичников на стандартные схемы, при медленном росте фолликов, накоплении эмбриона для ПГД, при банке ооцидов, при низком овариальном резерве.

00:33:39 — Вы можете использовать любые комбинации непрямых индукторов овуляции, кламифенацетрат плюс литрозол, отдельно кламифенацетрат, отдельно литрозол, или кламифенацетрат может быть также заменен на атомоксифен. Можете использовать в сочетании с гонадотрапинами или только кламифенацетрат и другие непрямые индукторы реавуляции. Для сдерживания преждевременной реовуляции мы используем сочетание НПВС, возможно с антагонистами ГНРГ, возможно чистой НПВС или прогестины.

00:34:14 — То есть здесь вы можете уже комбинировать и создавать свои собственные схемы. Также как гонадотропины, неопрямые индукторы реавуляции могут быть назначены как параллельно, так и последовательно. То есть, опять же, как на ваше усмотрение вы можете применять и параллельно, и последовательно.

00:34:36 — Какие особенности мы имеем при использовании приводовых индукторов опуляции? У кластилбегида, мы знаем, имеется антиэстрогенный эффект, который оказывает влияние на эндометрию, доза может колебаться от 50 до 250 мг и уровень эстрадиола на один зрелый фолликул около 200 до 400.

00:34:58 — У тамоксифена, во-первых, это оффлейбл препарат, у него где-то есть антиэстрогенный эффект, а на чем-то может быть выражен, наоборот, эстрогенный эффект. Так, на фоне приема тамоксифена часто бывает гиперплазия эндометрия. Доза может колебаться от 10 до 80 мг, и уровень эстрадиола на один зрелый фолликул также может колебаться от 200 до 400 пг на миллилитр.

00:35:25 — Литрозол — это ингибитор ароматазы, это также оффлейбл препарат, у него нет антиэстрогенного эффекта, однако при назначении большой дозы и резком снижении эстрогена в крови может появиться менструаподобная реакция, поэтому если мы планируем свежий перенос, может быть лучше было бы применить данные препараты по минимуму, доза колеблется от 2,5 до 7,5 мг в день, и уровень эстрадиола на фоне приема элитрозола снижается от 50 до 100 пг на миллилитр на 1 зрелую фолликул.

00:36:02 — Данные препараты могут применяться в программах ВРТ по сохранению фертильности у онкобольных и также в нестандартных мягких схемах стимуляции. Модифицированный естественный цикл в данном случае это непрямой индуктор овуляции плюс НПВС и трикер.

00:36:20 — Непрямой индуктор овуляции может быть, опять же на ваш выбор, это либо кламифен ацетрат, либо в сочетании с литрозолом, либо чистый литрозол, либо тамоксифен или тамоксифен с литрозолом. Он используется при противопоказании гормональной стимуляции, при неудовлетворительном исходе предыдущих классических контролируемых овариальных стимуляций, низкий овариальный резерв и банкинг ооцитов. В данной схеме преждевременную овуляцию мы сдерживаем НПВС, и также проводим гормональный мониторинг для определения введения триггера.

00:36:56 — Обычно триггер мы возим за 34−36 часов. Преимущества данного протокола — это минимальные материальные затраты, не используются гонадотропины, минимальное количество инъекций, это могут быть онкопациенты, можно пунктировать без наркоза, так как модифицированный

00:37:17 — естественный цикл подразумевает низкий овариальный резерв и малое количество фолликулов, и можно использовать в каждом цикле. Однако очень много негативных аспектов, таких как часто бывает отмена цикла из-за отсутствия роста фолликулов, аномальном росте фолликулов, синдроме пустого фолликула, получения незрелой клетки.

00:37:40 — Негибкость во временном промежутке, то есть требует большое количество ультразвуковых мониторингов, гормональных мониторингов, высокий риск преждевременной эволюции, также может быть отмена переноса из-за антиэстрогенового эффекта, из-за менструалоподобной реакции, то есть за счет негативного влияния на эндометрий. И не применим такой протокол при гипогонадотропном гипогонадизме.

00:38:05 — Модифицированный естественный цикл применения гонадотропинов, непрямых индукторов овуляции, НПВС и триггера, то есть по сравнению с предыдущим протоколом, здесь мы уже добавляем гонадотропины, опять же в минимальных дозировках это может быть 37,5, 75, 150, овуляцию сдерживаем НПВС, это требует опять же частых гормональных и ультразвуковых мониторингов и триггер, как правило, ввозится за 34−36 часов.

00:38:39 — Данный протокол может использоваться при низком овариальном резерве, при банкинге ооцитов и эмбрионов у пациентов опять же с низким овариальным резервом и неудовлетворительных исходов предыдущих классических контролируемых аварийных стимуляций. Плюсы и минусы аналогичны предыдущему протоколу. Следующий модифицированный естественный цикл это когда мы используем непрямые индукторы эволюции в сочетании с антагонистами ГНРГ-НПВС и триггером.

00:39:05 — Непрямые индукторы овуляции опять же можете использовать на ваш выбор. Овуляцию можно сдерживать параллельно с НПВС и антагонистами, т.е. помимо того, что мы снижаем уровень ЛГ, НПВС позволяет нам сдержать сам процесс овуляции, т.е. лопание стенки фолликула. Здесь уже могут быть меньший риск преждевременного пика Однако большинство плюсов и минусов совпадает с предыдущими протоколами.

00:39:35 — Следующий модифицированный естественный цикл это может быть непрямой индуктор овуляции, гонадотропин и антагонисты ГНРГ плюс триггер. Наиболее часто используемая схема, когда мы хотим снизить дозу гонадотропина за счет применения непрямых индукторов овуляции, а затем мы уже сдерживаем овуляцию с помощью антагонистов ГНРГ. Риск преждевременной овуляции в данном случае будет минимальный.

00:40:04 — Следующий модифицированный естественный цикл — это применение агонистов, геннерга, непрямых индукторов овуляции, гонадотропинов и триггера. Как известно, любой агонист первые 5−7 дней оказывает стимулирующее действие на гипофиз, гонадотрофы, и в сочетании с непрямыми индукторами овуляции за  счет собственных ЛГФСГ возможен рост фолликулов, а затем после применения 4, 5, 6, 7 дней агонистов уже подключить гонадотропины.

00:40:38 — Мы немножко можем сэкономить на применение гонадотропинов, так как в первые дни за счет собственных ЛГФСГ происходит рост фолликулов. Меньше материальные затраты, соответственно, лучше контроль ЛГМ, так как происходит десинсетизация. Гибкость протокола во временном промежутке для пациента и для врача можно пунктировать без наркоза, если это 1−2 фолликула, и можно применять в каждом цикле.

00:41:07 — Здесь в данном случае мы можем применить только триггер ХГЧ, не применяется такой протокол при гипогонадотропном гипогонадизме, и может быть часто отмена переноса за счет антиэстрогенного эффекта непрямых индукторов овуляции.

00:41:25 — Также был предложен нашими китайскими коллегами в двадцать первом году Flexible Shot Protocol для пациентов старше сорока лет с низким авариальным резервом. Он подразумевает ведение агониста со второго-третьего дня цикла до дня введения триггера. И опять же за счет стимуляции в первые 5−7 дней и выброса собственных ЛГФ и СГ происходит рост фолликула. А затем уже через 5−6 дней подключаются гонадотропины и триггером будет являться ХГЧ.

00:41:58 — Какие были бы сделаны выводы по этому протоколу? Он отсрочил время начала приема гонадотропинов, уменьшил дозу гонадотропинов и соответственно материальные затраты. Улучшил качество ооцитов и качество эмбрионов, улучшил потенциал имплантации по сравнению с Mild Stimulation и снижал частоту преждевременной овуляции за счет десинсетизации гипофиза.

00:42:21 — Также нашим коллегам, Раулем Орвето, был предложен стоп-агонист протокол PRUS PRAMEN к литрозолам, гонадотропинам и антагонисткой ГНРГ. Он предложил этот протокол использовать для пациентов четвертой группы классификации Poseidon при неудовлетворительных исходах предыдущих контролируемых овариальных стимуляций, при низком овариальном резерве и при банке ооцитов и эмбрионов.

00:42:54 — В данном случае начинали вводить агонисты ГНРГ из середины лютейной фазы предыдущего цикла до начала месячных. С начала месячных. В течение пяти дней применялся прайминг литрозол, а затем уже переходили на гононотропины и на классический протокол с антагонистами. Мы также попробовали применить модифицированный естественный цикл на наших пациентов.

00:43:21 — И вот у пациентки со снежным овариальным резервом первые пять дней стимуляция прошла непрямыми индукторами овуляции. Это кламифен ацетра 250 миллиграмм ППО с литрозолом 5 мг. Через 5 дней стимуляции мы уже перешли на ППО с протоколом, то есть принимали микронизированный прогестерон ПРОС на ночь и гонадотрапин в дозе 37,5−75.

00:43:49 — Когда мы применяем ППО с протоколом с литрозолом, по сравнению с ППО с эстрадиол в день триггера будет ниже, чем по сравнению с классическим ППОС. Доза гонадотерапинов также может быть меньше при сочетании ППОС с литрозолом и ЛГФ в день триггера примерно сопоставимы. Частота оплодотворения токколи-тембрия также были сопоставимы, однако частота бластуляции в протоколе с ППОС и литрозолом была ниже.

00:44:19 — В другом ретроспективном когорном исследовании, которое проводилось с по 2020 год, одной группе пациентов применялся РФСГ, другой РФСГ в сочетании с литрозолом. И было выявлено, что литрозол может задерживать морфокинетику и бластуляцию эмбрионов. Частота наступления беременности также была выше у пациентов в группе РФСГ, чем в группе с сочетанием с литрозолом.

00:44:47 — ЭКО в естественном цикле. ЭКО в естественном цикле мы применяем, если у пациентки есть противопоказания гормональной стимуляции, отсутствие роста более одного фолликула в предыдущих программах, в которых использовались другие препараты, и низкий овариальный резерв. В классическом -естественном цикле мы не используем препараты для стимуляции и для сдерживания овуляции.

00:45:13 — День пункции определяется только на основании гормонального мониторинга и УЗИ-мониторинга, и после пика ЛГ пункция может проводиться через 24−36 часов. Конечно у этого протокола очень низкая стоимость, можно пунктировать без наркоза, потому что растет наверное на 1 или 2 фолликула. Мы не применяем ни гонадотропины, ни какие другие препараты, ни непрямые индукторы эволюции, ни даже триггер.

00:45:39 — Можно делать в каждом цикле, нет риска синдрома гиперстимуляции яичников и минимальный риск многоплодной беременности. Однако очень высокий риск до 70% отмены за счет преждевременной лютоинизации, овуляции и преждевременной ПКЛГ. И конечно это не гибкость во временном промежутке, это требует ежедневного гормонального ультразвукового мониторинга.

00:46:06 — Несмотря на большое количество протоколов и их разнообразие, не всегда рекомендуется менять протокол контролируемой аварийной стимуляции у одной и той же пациентки при повторных программах ЭКО. Так, в исследовании 2021 года часть пациентка повторили протокол предыдущей стимуляции, в другой части пациента

00:46:31 — применили новый протокол и оценивали количество полученных ацидов, чистоту оплодотворения, чистоту бластуляции, количество эмбрионов и чистоту аноэплоидии. И при повторении протокола стимуляции наблюдалось небольшое, но все-таки улучшение результатов по данным аспектам. Также имеет значение время введения триггера финального созревания ооцитов.

00:47:00 — У наших китайских коллег в исследовании, проведенном в 2020 году, есть четкие временные рамки, которые они выявили на основании своего исследования, и так в ретроспективном анализе по времени между триггером и трансвагинальной пункцией, для того чтобы получить 80% зрелых ооцитов

00:47:25 — и более, они выявили, что триггер должен быть введен в длинном протоколе с агонистами ГРНРГ и ЧМГ за 35, 39 и 7 часов до пункции, в коротком протоколе с агонистами и ЧМГ за 36, 37 и 7 часов до пункции. В протоколе с антагонистами и ЧМГ триггер должен быть введен за 34, 5, 36 и 3 часа до пункции. И если это модифицированный протокол, то есть с литрозолом, кластилбегидом, ЧМГ, триггер должен быть введен за 34, 35 и 5 часов.

00:47:59 — И в окончании, что мы имеем. Для высоковариального резерва, наиболее оптимальным являются схемы это с антагонистами ГНРГ, ППОС протокол, то есть Progestin-Priate-Avarian Stimulation и возможность стимуляции в лютеиновую фазу.

00:48:18 — При среднем овариальном резерве мы можем использовать протокол с антагонистами, с агонистами, последовательный протокол, протокол с отложенным стартом, двойную стимуляцию, ППОС протокол или протокол в лютейную фазу и при низком овариальном резерве уже основываясь на исходные данные можно применять любой протокол как классические так и нестандартные схемы однако при низком овариальном

00:48:44 — резерве не рекомендуется использовать протокол длинный протокол с агонистами так как может быть совсем отсутствие роста при введении гонотропинов. Спасибо большое за внимание.